Πρωτοποριακή έρευνα για το ανοσολογικό μας σύστημα – Το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής 2025

Επιμέλεια: Μαριάννα Διομήδους*

Τα βραβεία Νόμπελ είναι βραβεία τα οποία δίδονται σε διακεκριμένους επιστήμονες στα γνωστικά πεδία της Φυσικής, Χημείας, Οικονομικών,  Ιατρικής και Φυσιολογίας, Φιλοσοφικής και Ειρήνης για την μεγαλύτερη συνεισφορά στην  ανθρωπότητα.  Όσον αφορά τα βραβεία της Φυσικής, Χημείας και Οικονομικών αυτά δίδονται από το Royal Swedish Academy of Sciences,  από το Royal Assembly at the Karolinska  Institute για την Ιατρική και την Φυσιολογία, από την Swedish Academy  για την Φιλοσοφία και από την Norwegian Nobel Committee  για την Ειρήνη. Το βραβείο Νόμπελ συνίσταται σε  ένα πράσινο επιχρυσωμένο μετάλλιο, ένα δίπλωμα και ένα οικονομικό έπαθλο των 11 εκατομμυρίων  SE δηλαδή US$ 1035 εκατομμύρια από το 2023 και εντεύθεν. Τα πρώτα βραβεία Νόμπελ  δόθηκαν το 1901, πέντε χρόνια μετά τον θάνατό του.  

Το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρωπίνου οργανισμού πρέπει να ρυθμιστεί καταλλήλως,  γιατί διαφορετικά  θα επιτεθεί εναντίον των ιδίων των κυττάρων του ανθρωπίνου σώματος προκαλώντας ανεπιθύμητες βλάβες. Η Mary Brunkow, o Fred Ramstdell και ο Shimon Sakaguchi  κέρδισαν το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής για το 2025. Η πρωτοποριακή έρευνά τους συνίσταται στην ανακάλυψη της περιφερειακής ανοσολογικής αντοχής η οποία εμποδίζει το ανοσοποιητικό σύστημα από το να επιτεθεί και να προκαλέσει ενίοτε ανεπανόρθωτες βλάβες στον ανθρώπινο οργανισμό. Οι ανακαλύψεις αυτές άνοιξαν καινούργιες προοπτικές για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών σχημάτων όσον αφορά τα αυτοάνοσα νοσήματα και τους διάφορους τύπους καρκίνου.  Το ανοσολογικό μας σύστημα μας προστατεύει από την πιθανή εισβολή διαφόρων μικροβίων, ιών, μυκήτων και παρασίτων τα οποία προσπαθούν να εισχωρήσουν στον ανθρώπινο οργανισμό και να προκαλέσουν ποικίλες φθορές. Είναι  γεγονός ότι χωρίς ένα  λειτουργικό ανοσολογικό σύστημα ο ανθρώπινος οργανισμός δεν θα μπορούσε να επιβιώσει. Η κύρια ιδιότητα του ανοσολογικού μας συστήματος είναι η ικανότητα να μπορεί να αναγνωρίζει τους διάφορους παθογόνους μικροοργανισμούς και να τους διαφοροποιεί από τα ανθρώπινα κύτταρα. Αυτό είναι μια πολύ σημαντική ιδιότητα του ανοσολογικού μας συστήματος γιατί   οι μικροοργανισμοί δεν έχουν την ιδία μορφή, ενώ πολλοί εξ αυτών έχουν αναπτύξει ομοιότητες με τα ανθρώπινα κύτταρα για να μπορούν να καμουφλάρονται. Είναι λοιπόν ένα μεγάλο ερώτημα το πώς το ανοσολογικό μας σύστημα αναγνωρίζει ποια κύτταρα πρέπει να προστατεύσει και σε ποια πρέπει να επιτεθεί. Μέχρι πρότινος οι ερευνητές πίστευαν ότι  γνώριζαν τις απαντήσεις σε αυτά τα ερωτήματα, αλλά το ανοσολογικό μας σύστημα είναι πολύ πιο σύνθετο.  Οι βραβευμένοι επιστήμονες με το βραβείο Νόμπελ ιατρικής ανακάλυψαν την περιφερική ανοσολογική ανοχή με την θεμελιώδη λειτουργία των Τ-Ρυθμιστικών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την περιφερική ανοσολογική ανοχή.

Είναι γεγονός ότι τα κύτταρα διαχωρίζονται σε <Τα >–βοηθητικά κύτταρα τα οποία ευαισθητοποιούν τα άλλα κύτταρα του ανοσολογικού μας συστήματος να επιτεθούν σε πιθανούς εισβολείς, και τα <Τα> φονικά κύτταρα τα οποία είναι υπεύθυνα για την εξουδετέρωση των παθογόνων μικροοργανισμών και των καρκινικών κυττάρων. Όλα τα Τ κύτταρα έχουν  στην επιφάνειά τους υποδοχείς, οι οποίοι μπορούν να αναγνωρίσουν αν ο ανθρώπινος οργανισμός υφίσταται επίθεση. Οι υποδοχείς αυτοί  αποτελούνται από πολλά γονίδια τα οποία συνδέονται τυχαία μεταξύ τους με αποτέλεσμα το ανθρώπινο σώμα να μπορεί να   δημιουργήσει 1015  διαφορετικούς υποδοχείς.  Oι  υποδοχείς αυτοί  μπορεί να επιτεθούν και στους ανθρώπινους ιστούς. Το 1980ς οι ερευνητές πίστευαν ότι τα Τ κύτταρα ωριμάζουν στο θύμο αδένα και υπόκεινται σε μια διεργασία κατά την οποία ο ανθρώπινος οργανισμός εξοστρακίζει τα  Τ κύτταρα τα οποία αναγνωρίζουν τις ενδογενείς πρωτεΐνες του ανθρωπίνου σώματος. Αυτή η διεργασία ονομάζεται «διαδικασία επιλογής» ή αλλιώς  «κεντρική ανοχή». 

Ένας  από τους  αποδέκτες του φετινού βραβείου Νόμπελ ο Sakagushi  έκανε ο πρωτοποριακό πείραμα  για να καταλάβει το ρόλο του θύμου αδένα  στην ανάπτυξη των «Τα» κυττάρων. Αφήρησε τον θύμο αδένα χειρουργικώς από  νεογέννητα ποντίκια  πιστεύοντας ότι έτσι θα αναπτύσσονταν λιγότερα «Τ» κύτταρα και τα ποντίκια θα είχαν ένα πιο αδύνατο ανοσολογικό σύστημα.  Παρόλα αυτά αν η εγχείρηση είχε γίνει τρεις ημέρες μετά την γέννηση των ποντικιών τότε μία σειρά αυτοάνοσων  νοσημάτων αναπτύχθηκε. Στη  συνέχεια ο Sakaguchi  απομόνωσε «Τ» κύτταρα από γενετικά όμοια ποντίκια και  τα έβαλαν σε ποντίκια που δεν είχαν το θύμο αδένα. Το αποτέλεσμα που ήταν και μη αναμενόμενο ήταν ότι τα «Τ»  κύτταρα προατάτευσαν τα ποντίκια από την ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Αυτό οδήγησε τον   Sakaguchi  να  σκεφθεί ότι υπάρχουν και άλλα κύτταρα στο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα κύτταρα αυτά είχαν στην επιφάνειά τους την πρωτεΐνη CD4 και την πρωτεΐνη CD25.

Στο σημείο αυτό ήρθαν να διαφωτίσουν την κατάσταση οι έρευνες  των άλλων δύο βραβευθέντων με το Νόμπελ  ερευνητών  οι οποίοι εργάζονταν στο εργαστήριο στο Oak Ridge , Tennessee, στο Manhattan Project, διερευνώντας τις επιπτώσεις της ακτινοβολίας από την πτώση  ατομικής βόμβας.  Μερικά από τα ποντίκια που χρησιμοποιήθηκαν στα πειράματα γεννήθηκαν με διαφορετικό δέρμα  με υπερμεγέθεις λεμφαδένες και σπλήνα και έζησαν μόλις λίγες εβδομάδες Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι η προαναφερθείσα μετάλλαξη «scurfy mutation” βρισκόταν στο Χ χρωμόσωμα, με αποτέλεσμα οι μισοί αρσενικοί ποντικοί να αρρωστήσουν ενώ τα θηλυκά ποντίκια  να παραμείνουν υγιέστατα  επειδή έχουν δύο ΧΧ χρωμοσώματα εκ των οποίων το ένα είναι υγιές και το άλλο όχι. Η εξήγηση ήρθε λίγο αργότερα τη δεκαετία του 1990 όταν εξακριβώθηκε ότι στα όργανα των  αρσενικών ποντικών είχαν επιτεθεί τα «Τ» κύτταρα και τα κατέστρεψαν.  Εκείνη την εποχή η Brankow και ο Ransdell εργάζονταν σε μία εταιρεία Βιοτεχνολογίας  την Celltech Chiroscience in Washington, USA, οποία  παρήγαγε φάρμακα για την θεραπευτική αντιμετώπιση των αυτοάνοσων νοσημάτων.  Οι ερευνητές  κατόρθωσαν να χαρτογραφήσουν το γονιδίωμα των μεταλλαγμένων ποντικιών και να και να βρουν ανάμεσα  σε 170 εκατομμύρια ζεύγη νουκλεοτιδίων το μεταλλαγμένο γονίδιο που βρισκόταν περίπου στη μέση του Χ χρωμοσώματος και ήταν το εικοστό στη σειρά. Το μεταλλαγμένο γονίδιο  δεν ήταν γνωστό στους επιστήμονες , αλλά παρουσίασε κάποιες  ομοιότητες με μια ομάδα γονιδίων με την ονομασία “forkhead box” or FOX genes. Τα γονίδια αυτά ρυθμίζουν την  ενεργοποίηση άλλων γονιδίων τα οποία  μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη άλλων κυττάρων. Οι δύο επιστήμονες έδωσαν το όνομα Foxp3 στο νέο ανακαλυφθέν γονίδιο. Επίσης, υπέθεσαν ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο είχε κάποια σχέση με μία σπάνια νόσο με το όνομα IPEX, η οποία είναι συνδεδεμένη με το χρωμόσωμα Χ  και είναι η ισοδύναμη μορφή της ιδίας νόσου με αυτή τη λεγόμενη “scurfy disease” των ποντικιών. Με εξέταση της βάσης δεδομένων για νέα γονίδια  βρήκαν το αντίστοιχο ανθρώπινο γονίδιο   του Foxp3.  Σε μια επόμενη φάση με τη συνδρομή παιδιάτρων από όλο τον κόσμο συνέλεξαν δείγματα από παιδιά που έπασχαν από ΙPEX και όταν εξομοίωσαν τα δείγματα βρήκαν επιζήμιες μεταλλάξεις στο  FOXP3 γονίδιο. Το 2001 στο περιοδικό Nature Genetics  παρουσίασαν ότι οι μεταλλάξεις στο FOXP3 μπορεί να προκαλέσουν και την νόσο της IPEX και την νόσο “scurfy mice’ νόσο. Οι  ερευνητές αυτοί μετά από ενδελεχή μελέτη κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το γονίδιο FOXP3 μπορεί να είναι σημαντικό για τα ρυθμιστικά κύτταρα που είχαν ανακαλυφθεί από τον Sakaguchi. Δύο χρόνια αργότερα ο  Sakaguchi  απέδειξε ότι το γονίδιο FOXP3 ελέγχει την παραγωγή των ρυθμιστικών «Τα» κυττάρων τα οποία εμποδίζουν άλλα  «Τ» κύτταρα να  επιτεθούν στους ιστούς του ανθρωπίνου οργανισμού, διαδικασία η οποία είναι σημαντική για την διεργασία που ονομάζεται «περιφερική ανοσολογική ανοχή».

Τα ρυθμιστικά κύτταρα επίσης,  ρυθμίζουν την « ηρεμία» του ανοσολογικού συστήματος  όταν έχει ήδη εξουδετερώσει το εισβάλλον παθογόνο. Περαιτέρω μελέτη από τους δύο ερευνητές, έδειξε ότι με την χαρτογράφηση των καρκινικών κυττάρων μεγάλος αριθμός «Τ» ρυθμιστικών κυττάρων  προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από την επίθεση των άλλων κυττάρων του ανοσολογικού μας συστήματος. Οι ερευνητές ψάχνουν τώρα μα βρουν τρόπους να γκρεμίσουν αυτόν τον τοίχο προστασίας των καρκινικών κυττάρων. Αντίθετα στις αυτοάνοσες νόσους οι ερευνητές προσπαθούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη  ρυθμιστικών «Τ»  κυττάρων δίνοντας στους  ασθενείς  interleukin-2  η οποία προάγει την παραγωγή των «Τ»  ρυθμιστικών κυττάρων και προστατεύει τα μεταμοσχευμένα όργανα από την απόρριψη. Μια άλλη εφαρμογή που προσπαθούν να επιτύχουν οι ερευνητές είναι να απομονώσουν τα «Τ» ρυθμιστικά κύτταρα από τους ασθενείς και να τα αναπαράγουν στο εργαστήριο, κατόπιν τα εγχύουν ξανά στον ασθενή ο οποίος έχει πλέον πολλά «Τ» ρυθμιστικά κύτταρα για να αμυνθεί. Μια άλλη εφαρμογή είναι να τροποποιηθούν τα «Τα» κύτταρα  βάζοντας αντισώματα στην επιφάνειά τους που θα λειτουργήσουν ως αναγνωριστικά σημεία  και θα βοηθήσουν όργανα τα οποία έχουν μεταμοσχευθεί να μην προσβληθούν επιθετικά από τα άλλα κύτταρα του ανοσολογικού μας συστήματος. 

Κλείνοντας, θα πρέπει κανείς να επισημάνει ότι οι πρόσφατες ανακαλύψεις των τριών προαναφερθέντων ερευνητών  έδωσε στην ανθρωπότητα πρωτοποριακή γνώση για το πώς λειτουργεί το ανοσοποιητικό μας σύστημα και με πιο τρόπο ελέγχεται.  Το κέρδος για την ανθρωπότητα στην περίπτωση αυτή είναι τεράστιο.

*MD, RN, MPH, MSc, PhD, DrPH
Professor of Epidemiology & Public Health
Department of Public Health
Faculty of Nursing
National and Kapodistrian University of Athens