Νέα φάρμακα σε μορφή χαπιού για την παχυσαρκία – Γιατί δεν αδυνατίζουν όλοι το ίδιο

Με ιδιαίτερο ενδιαφέρον αναμένει η επιστημονική κοινότητα τα αποτελέσματα κλινικών μελετών που τρέχουν αυτήν την περίοδο, για την ανίχνευση βιοδεικτών, οι οποίοι θα προβλέπουν αν ο ασθενής θα ανταποκριθεί στη θεραπεία κατά της παχυσαρκίας, καθώς και αν η απώλεια βάρους του θα αφορά κυρίως λίπος ή μυική μάζα.

Όπως εξηγεί στο Πρακτορείο FM η Γενική Ιατρός, επιστημονική συνεργάτης της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Ευανθία Παπαγεωργίου, ένα ποσοστό ασθενών που δεν είναι αμελητέο, γύρω στο 10-20%, εμφανίζει πολύ μικρή απώλεια βάρους, ακόμα και μηδενική. Η αιτία όπως λέει, είναι πολυπαραγοντική, καθώς εμπλέκονται νευροορμονικοί μηχανισμοί, γενετικοί παράγοντες, ένοχα γονίδια, ή ακόμα και το ίδιο το μεταβολικό προφίλ του ασθενή.

«Αυτήν τη στιγμή δεν υπάρχει κλινικά καθιερωμένος βιοδείκτης, που να δρα προγνωστικά. Στην κλινική πράξη υπάρχει συσκευή που μετρά τη σύσταση του σώματος, δηλαδή ποσοστό λίπους, μυικής μάζας, κυτταρικής μάζας και νερού, καθώς και τον ρυθμό του μεταβολισμού. Και από κει συμπεραίνουμε κλινικά αν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη. Δύο ή περισσότερες μετρήσεις μας δείχνουν αν ο ασθενής χάνει μυική μάζα ή λίπος και έτσι διαπιστώνουμε αν υπάρχει ανταπόκριση στην αγωγή». Η κ. Παπαγεωργίου παρουσιάζει τα βασικά σημεία της σύγχρονης κλινικής πρακτικής, τα συχνότερα λάθη των ασθενών, τις διαφορές μεταξύ των διαθέσιμων φαρμάκων, καθώς και τα νεότερα δεδομένα από κλινικές μελέτες και real-world data που διαμορφώνουν το μέλλον της θεραπείας της παχυσαρκίας.

Ερ: Ποιο είναι το σωστό πρώτο βήμα;

Απ: Το σωστό πρώτο βήμα είναι η συνειδητοποίηση ότι κάποιος νοσεί, καθώς η παχυσαρκία είναι νόσος. Και για αυτό ακριβώς τον λόγο, όπως για κάθε νόσημα έτσι και για αυτό, χρειάζεται να απευθυνθεί σε ειδικά εκπαιδευμένο γιατρό και να ακολουθήσει τις οδηγίες του. Δεν ξεχνάμε ότι σε κάθε νόσημα απαιτείται εξατομίκευση στη διαχείριση του ασθενή.

Ερ: Τι πρέπει να γνωρίζει κάποιος που σκέφτεται να ζητήσει ιατρική βοήθεια;

Απ: Να είναι προετοιμασμένος για μία σειρά εργαστηριακών και ενδεχομένως απεικονιστικών εξετάσεων, αλλά και για το γεγονός ότι θα πρέπει να ακολουθήσει διατροφή και άσκηση, γιατί ένα φάρμακο μόνο του δεν αρκεί. Επίσης, να μην είναι αρνητικός στη λήψη φαρμακευτικής αγωγής, γιατί αυτό είναι κάτι που ενίοτε συναντάμε στους ασθενείς. Πάνω από όλα, θα πρέπει να γνωρίζει ότι η διαδικασία απώλειας βάρους απαιτεί συνέπεια, υπομονή, επιμονή και μακροχρόνια συνεργασία με τον θεράποντα γιατρό: γενικό γιατρό, ή παθολόγο, ή διαβητολόγο, ή ενδοκρινολόγο.

Ερ: Ποια είναι τα πιο συχνά λάθη που κάνουν οι ασθενείς;

Απ: Δεν ακολουθούν διατροφή και άσκηση, δεν είναι συνεπείς στην ιατρική παρακολούθηση, ή δεν έχουν καθόλου ιατρική παρακολούθηση και αποφασίζουν μόνοι τους τη δοσολογία, ή την αλλαγή της, με μόνο κριτήριο το πόσο μεγάλη και γρήγορη απώλεια βάρους επιθυμούν. Ακόμη επηρεάζονται από αναρτήσεις άλλων ασθενών στα social media, που και αυτοί λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή χωρίς ιατρική παρακολούθηση, ή και από εκπομπές που δεν έχουν κανένα επιστημονικό υπόβαθρο.

Ερ: Είναι όλα τα φάρμακα που κυκλοφορούν ίδια, ή υπάρχουν σημαντικές διαφορές;

Απ: Τα περισσότερα φάρμακα ανήκουν στην ίδια κατηγορία, τους GLP1 αγωνιστές και έχουν τον ίδιο τρόπο χορήγησης. Υπάρχουν όμως, κάποιες διαφορές και για αυτό κρίνεται απαραίτητη η εξατομίκευση στην διαχείριση του ασθενή. Για παράδειγμα ένα από τα φάρμακα έχει πάρει έγκριση ακόμα και στη χώρα μας για παιδιά κάτω των 12 ετών. Κάποια φάρμακα επίσης έχουν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από κάποια άλλα. Πιθανώς, να μην είναι ανεκτά από κάποιους ασθενείς. Άρα μπορεί να μιλάμε για μία κοινή κατηγορία φαρμάκων, αλλά με διαφορές ανάμεσα τους.

Ερ: Τα παιδιά παίρνουν την ίδια δόση με τους ενήλικες και τι είδους παρενέργειες παρουσιάζουν;

Απ: Τα παιδιά παίρνουν την ίδια δόση με τους ενήλικες και παρουσιάζουν τις ίδιες παρενέργειες. Επίσημα, η σεμαγλουτίδη έχει πάρει έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA), από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) και από τον ΕΟΦ για παιδιά άνω των 12 ετών που είναι παχύσαρκα ή υπέρβαρα και έχουν συν νοσηρότητες. Είναι σημαντικό για τα παιδιά, γιατί έτσι προλαμβάνεται, ή αποτρέπεται η παχυσαρκία στο μέλλον, καθώς επίσης και ο διαβήτης.

Βιοδείκτες θα προβλέπουν αν θα χάσεις κυρίως λίπος ή μυική μάζα

Ερ: Ποιοι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται καθόλου σε αυτές τις θεραπείες και γιατί;

Απ: Υπάρχει ένα ποσοστό ασθενών που δεν είναι αμελητέο, γύρω στο 10-20% που εμφανίζει πολύ μικρή απώλεια βάρους, ακόμα και μηδενική. Η αιτία είναι πολυπαραγοντική. Εμπλέκονται νευροορμονικοί μηχανισμοί, όπως για παράδειγμα, μειωμένη ευαισθησία των υποδοχέων, στους GLP1 αγωνιστές. Δηλαδή λαμβάνουν ένα φάρμακο αυτής της κατηγορίας, αλλά οι υποδοχείς τους δεν το δεσμεύουν. Ενοχοποιούνται ακόμη γενετικοί παράγοντες, ή διαφορές σε γονίδια που σχετίζονται με την όρεξη, ή και το ίδιο το μεταβολικό προφίλ του ασθενή, μπορεί να έχει πολύ σοβαρή ινσουλινοαντίσταση και να μην ανταποκρίνεται. Επίσης, η μη επίτευξη θεραπευτικής δόσης, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, πχ ναυτία ή εμέτους. Οπότε χρειάζεται, είτε να υποδοσολογήσει την αγωγή, ή ακόμη και να τη διακόψει πρόωρα.

Ερ: Υπάρχει τρόπος να προβλέψετε την αντίσταση του ασθενή στην θεραπεία; Αναζητούνται σε επίπεδο μελέτης βιοδείκτες που να δείχνουν ποιος θα χάσει λίπος και ποιος μυϊκή μάζα;

Απ: Αυτό ίσως είναι και το πιο επίκαιρο ερώτημα, όχι μόνο των ασθενών, αλλά και όλων των γιατρών που ασχολούμαστε με την παχυσαρκία. Δεν μπορούμε να προβλέψουμε με ακρίβεια πριν τη θεραπεία, αν θα ανταποκριθεί ο ασθενής. Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει κλινικά καθιερωμένος βιοδείκτης, που να δρα προγνωστικά. Όμως, τρέχουν κλινικές μελέτες εξέτασης βιοδεικτών, οι οποίοι θα προβλέπουν αν ο ασθενής θα έχει αντίσταση και αν θα χάσει μυική μάζα ή λίπος. Ακόμη δεν έχουμε κάποια δημοσιευμένα στοιχεία, αλλά αναμένουμε τα αποτελέσματα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Στην κλινική πράξη, υπάρχει συσκευή που μετρά τη σύσταση του σώματος, δηλαδή ποσοστό λίπους, μυικής μάζας, κυτταρικής μάζας, και νερού, καθώς και τον ρυθμό του μεταβολισμού. Και από κει συμπεραίνουμε κλινικά αν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη. Δύο ή περισσότερες μετρήσεις μας δείχνουν αν ο ασθενής χάνει μυική μάζα ή λίπος και έτσι, διαπιστώνουμε αν υπάρχει ανταπόκριση στην αγωγή.

Ερ: Αυτή τη στιγμή πόσο από το βάρος που χάνεται είναι λίπος και πόσο μυϊκή μάζα;

Απ: Στις κλινικές μελέτες η λιπώδης μάζα μπορεί να έχει απώλεια από 65-80% και η άλιπη μάζα μπορεί να έχει απώλεια 20-35%. Τα ποσοστά αυτά όμως, έχουν εξαχθεί από άτομα που ακολουθούσαν προγράμματα διατροφής και άσκησης, δεν ήταν ηλικιωμένοι και λάμβαναν επαρκή ποσότητα πρωτεΐνης.

Αντενδείξεις και όρια της φαρμακευτικής αγωγής-Τι γνωρίζουμε για μακροχρόνια χρήση

Ερ: Αν έπρεπε να βάλετε ένα όριο, ποιος δεν πρέπει να πάρει αυτά τα φάρμακα;

Απ: Εδώ υπήρχε ένα θολό τοπίο, το οποίο πλέον φαίνεται να ξεκαθαρίζει. Υπάρχουν κατηγορίες ασθενών που δεν μπορούν να ακολουθήσουν αυτή την αγωγή, όπως άτομα άνω των 75 ετών, έγκυες και θηλάζουσες, άτομα με ιστορικό μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς, άτομα με υποτροπιάζοντα επεισόδια παγκρεατίτιδας και άτομα αλλεργικά στις εν λόγω δραστικές ουσίες. Ωστόσο σε κάποιες άλλες περιπτώσεις μπορούμε να δώσουμε το φάρμακο με φειδώ και να παρακολουθούμε στενά τους ασθενείς. Δηλαδή με προσοχή μπορούν να λάβουν τη φαρμακευτική αγωγή, άτομα με χολοκυστίτιδα και χολολιθίαση, άτομα με ιστορικό διαταραχών πρόσληψης τροφής και άτομα με γαστροπάρεση. Ασθενείς με Δείκτη Μάζας Σώματος κάτω από 27 χωρίς συν νοσηρότητες, κανονικά θα έπρεπε να δοκιμάζουν πρώτα με διατροφή και άσκηση.

Ερ: Υπάρχουν δεδομένα για χρήση πάνω από 3-5 χρόνια;

Απ: Για ουσίες όπως η σεμαγλουτίδη έχουμε μελέτες δύο ετών και real world data, δηλαδή μελέτες στο πεδίο, 4 ετών. Για παλιότερα φάρμακα της κατηγορίας όπως η λιραγλουτίδη έχουμε δεδομένα για πάνω από πέντε έτη. Για νεότερα φάρμακα όπως η τιρζεπατίδη δεν υπάρχουν δεδομένα μακροχρόνιας χρήσης, γιατί η κυκλοφορία της είναι πολύ πρόσφατη και άρα αναμένουμε τα αποτελέσματα.

Ερ: Ποιο είναι το μέλλον αυτών των φαρμάκων; Ποια θα είναι τα φάρμακα της επόμενης γενιάς και πότε αναμένονται;

Απ: Το μέλλον αυτών των φαρμάκων είναι λαμπρό. Η παχυσαρκία έχει πλέον φαρμακευτική αγωγή και αυτή είναι μία πρώτη μεγάλη νίκη. Υπάρχουν φάρμακα αυτή τη στιγμή, που βρίσκονται σε μελέτες φάσης 2 και 3, ή ήδη έχουν πάρει έγκριση από FDA και EMA και αναμένονται και στη χώρα μας. Δύο από αυτά που θα κυκλοφορήσουν το επόμενο διάστημα, θα είναι διαθέσιμα και σε μορφή δισκίου, κάτι που θα κάνει ευκολότερη τη συμμόρφωση των ασθενών, εφόσον θα είναι ευκολότερη η λήψη.

Γιατί δεν αδυνατίζουν όλοι το ίδιο

Στο μεταξύ, μία νέα μελέτη αποκαλύπτει γιατί τα φάρμακα αδυνατίσματος δεν λειτουργούν το ίδιο σε όλους.

Οι γενετικές διαφορές φαίνεται να επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα και τις παρενέργειες των δημοφιλών θεραπειών τύπου GLP-1, ανοίγοντας τον δρόμο για πιο εξατομικευμένη αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.

Η νέα επιστημονική μελέτη δείχνει ότι τα γονίδια ενδέχεται να εξηγούν γιατί ορισμένοι ασθενείς χάνουν σημαντικά περισσότερο βάρος από άλλους όταν λαμβάνουν σύγχρονα φάρμακα απώλειας βάρους, διερευνώντας τον ρόλο της γενετικής στην ετερογένεια της ανταπόκρισης στους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της παχυσαρκίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Τα ευρήματα της έρευνας, η οποία δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature και ανέλυσε δεδομένα σχεδόν 28.000 ατόμων που είχαν λάβει τέτοιου τύπου φάρμακα, έδειξαν ότι παρά την υψηλή αποτελεσματικότητα των θεραπειών αυτών, οι αποκρίσεις διαφέρουν σημαντικά: ορισμένοι ασθενείς χάνουν λιγότερο από 5% του σωματικού τους βάρους, ενώ άλλοι ξεπερνούν το 20%.

Σύμφωνα με τους ερευνητές, μέρος αυτής της διαφοροποίησης φαίνεται να σχετίζεται με συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές, οι οποίες επηρεάζουν τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων.

Η μελέτη εντόπισε ότι μια παραλλαγή στο γονίδιο GLP1R συνδέεται με μεγαλύτερη απώλεια βάρους. Συγκεκριμένα, άτομα που έφεραν την παραλλαγή rs10305420 έχασαν κατά μέσο όρο περίπου 0,76 κιλά περισσότερα μέσα σε οκτώ μήνες θεραπείας.

Παράλληλα, άλλη γενετική παραλλαγή στον υποδοχέα GIPR συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ναυτίας και εμέτων σε ασθενείς που λάμβαναν τιρζεπατίδη, χωρίς όμως να επηρεάζει το τελικό αποτέλεσμα στην απώλεια βάρους.

Παρά τη σημασία των γενετικών παραγόντων, οι ειδικοί επισημαίνουν ότι δεν αποτελούν τον μοναδικό καθοριστικό παράγοντα.

Η ερευνήτρια Marie Spreckley από το University of Cambridge υπογράμμισε ότι η επίδραση των συγκεκριμένων γενετικών διαφορών είναι σχετικά μικρή από κλινική άποψη, καθώς άλλοι παράγοντες φαίνεται να παίζουν μεγαλύτερο ρόλο, όπως:

• το φύλο,
• το είδος του φαρμάκου,
• η δοσολογία,
• η διάρκεια θεραπείας

Στις περισσότερες κλινικές μελέτες, η μέση απώλεια βάρους με τα φάρμακα GLP-1 κυμαίνεται μεταξύ 10% και 15%.

Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι τα ευρήματα αποτελούν σημαντικό βήμα προς την εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, δηλαδή της επιλογής θεραπείας με βάση το γενετικό προφίλ κάθε ασθενούς.

Ο Cristóbal Morales από το νοσοκομείο Vithas της Σεβίλλης και μέλος της Spanish Society for the Study of Obesity σημείωσε ότι η δυνατότητα πρόβλεψης της ανταπόκρισης στη θεραπεία θα επιτρέψει:

• καλύτερη επιλογή φαρμάκου,
• έγκαιρη αναγνώριση ασθενών που δεν ανταποκρίνονται,
• περιορισμό παρενεργειών,
• αποτελεσματικότερη χρήση των διαθέσιμων θεραπειών

Οι ειδικοί εκτιμούν ότι στο μέλλον η γενετική ανάλυση μπορεί να αποτελέσει βασικό εργαλείο για την εξατομίκευση της θεραπείας της παχυσαρκίας.

Πηγή ΑΠΕ και Nature