Η ένεση που «ξυπνά» την καρδιά μετά από έμφραγμα

Μια νέα θεραπεία βασισμένη στο RNA στοχεύει να αντιμετωπίσει μία από τις πιο επίμονες προκλήσεις της καρδιολογίας: την αδυναμία της καρδιάς να αναγεννηθεί μετά από βλάβη. Μετά από ένα έμφραγμα, η αποκατάσταση της ροής του αίματος αποτελεί συχνά μόνο μέρος της μάχης. Ακόμη και όταν οι φραγμένες αρτηρίες ανοίγουν ξανά, η καρδιά παραμένει με μόνιμη βλάβη, επειδή τα χαμένα μυϊκά κύτταρα δεν αναπληρώνονται.

Όπως εξηγεί ο Ke Cheng, καθηγητής Βιοϊατρικής Μηχανικής, η καρδιά είναι από τα όργανα με τη μικρότερη ικανότητα αναγέννησης, με την αναπλαστική της δυνατότητα να είναι εξαιρετικά περιορισμένη.

Αυτός ο περιορισμός αποτελεί βασικό λόγο που πολλοί επιζώντες εμφράγματος αναπτύσσουν αργότερα καρδιακή ανεπάρκεια. Σήμερα, οι ερευνητές στρέφονται σε μια διαφορετική στρατηγική: όχι απλώς την αποτροπή περαιτέρω βλάβης, αλλά την ενεργή επιδιόρθωση της καρδιάς.

Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Science, παρουσιάζεται μια πειραματική θεραπεία που μετατρέπει το ίδιο το σώμα σε παραγωγό φαρμάκου. Αντί το φάρμακο να χορηγείται απευθείας στην καρδιά, χρησιμοποιείται RNA για να δοθούν οδηγίες σε άλλα όργανα να παράγουν ένα θεραπευτικό μόριο, το οποίο ενεργοποιείται μόνο όταν φτάσει στην καρδιά.

Το σημαντικό είναι ότι δεν απαιτούνται επεμβατικές διαδικασίες: θεωρητικά, αρκεί μια απλή ένεση στο χέρι.

Για τους κλινικούς καρδιολόγους, αυτή η προσέγγιση καλύπτει ένα σημαντικό κενό: πολλοί ασθενείς, παρά τη διάνοιξη των αρτηριών με stents, παραμένουν με σοβαρή καρδιακή βλάβη που οδηγεί αργότερα σε ανεπάρκεια.

Σε προκλινικές μελέτες, μία μόνο ένεση μείωσε τον ουλώδη ιστό και βελτίωσε τη λειτουργία της καρδιάς σε μικρά και μεγάλα ζώα. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια πολλά υποσχόμενη πορεία προς θεραπείες που είναι πιο απλές και προσβάσιμες από μεταμοσχεύσεις ή κυτταρικές θεραπείες.

Τι «γνωρίζει» η καρδιά των νεογνών

Στις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση, πολλά θηλαστικά διατηρούν προσωρινά την ικανότητα να αναγεννούν καρδιακά μυϊκά κύτταρα. Ένα βασικό ρόλο παίζει η ορμόνη κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ANP), η οποία: προάγει την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων, μειώνει τη φλεγμονή και περιορίζει τη δημιουργία ουλώδους ιστού.

Με την ηλικία, τα επίπεδα ANP μειώνονται σημαντικά και αυτή η αναγεννητική ικανότητα ουσιαστικά εξαφανίζεται.

Οι ερευνητές συνέκριναν νεογνά και ενήλικα ποντίκια μετά από έμφραγμα. Στα νεογνά, το γονίδιο που παράγει τον πρόδρομο του ANP αυξήθηκε πάνω από 25 φορές, ενώ στους ενήλικες μόνο περίπου 10 φορές – επίπεδο πιθανώς ανεπαρκές για αποκατάσταση.

Όταν το γονίδιο αυτό (Nppa) μπλοκαρίστηκε στα νεογνά, τα ζώα έχασαν μεγάλο μέρος της φυσικής τους ικανότητας επούλωσης.

Η βασική ιδέα, όπως εξηγούν οι ερευνητές, είναι να μιμηθούν τη φύση: οι νεανικές καρδιές παράγουν περισσότερα από αυτά τα μόρια μετά από έμφραγμα, ενώ οι ενήλικες όχι. Άρα, στόχος είναι η ενίσχυση αυτής της παραγωγής τεχνητά.

Παρότι το ANP θεωρείται πολλά υποσχόμενο, έχει ένα σημαντικό μειονέκτημα: διασπάται μέσα σε λίγα λεπτά στο σώμα, γεγονός που δυσκολεύει τη χρήση του ως συμβατικό φάρμακο.

Ο μυς ως «εργοστάσιο» παραγωγής φαρμάκου μέσω RNA

Η αποτελεσματική και μη επεμβατική μεταφορά φαρμάκων στην καρδιά αποτελεί μεγάλη πρόκληση. Σε αντίθεση με όργανα όπως το ήπαρ και οι πνεύμονες, η καρδιά δεν απορροφά εύκολα φαρμακευτικές ουσίες, καθιστώντας τη στοχευμένη θεραπεία δύσκολη.

Μέχρι σήμερα, οι μέθοδοι περιλαμβάνουν επεμβατικές τεχνικές, όπως εγχύσεις απευθείας στα αγγεία της καρδιάς, στο μυοκάρδιο ή στο περικάρδιο.

Η νέα προσέγγιση ακολουθεί μια στρατηγική δύο σταδίων. Αρχικά δημιουργείται ένας ανενεργός πρόδρομος σε σκελετικό μυ, ο οποίος ενεργοποιείται αργότερα μέσα στην καρδιά.

Οι επιστήμονες σχεδίασαν νανοσωματίδια λιπιδίων με RNA που μεταφέρουν οδηγίες για το γονίδιο Nppa. Όταν εγχυθούν σε μυ (π.χ. στο χέρι ή στον μηρό), τα κύτταρα αρχίζουν να παράγουν pro-ANP, μια ανενεργή μορφή που κυκλοφορεί στο αίμα.

Όταν φτάσει στην καρδιά, ένα ένζυμο που ονομάζεται Corin το μετατρέπει σε ενεργό ANP. Το ένζυμο αυτό είναι περίπου 60 φορές πιο άφθονο στην καρδιά από ό,τι σε άλλα όργανα, εξασφαλίζοντας ότι η ενεργοποίηση γίνεται εκεί όπου χρειάζεται.

Ένα ακόμη σημαντικό στοιχείο είναι η χρήση αυτοενισχυόμενου RNA (saRNA), το οποίο μπορεί να αντιγράφεται μέσα στα κύτταρα. Έτσι, μία μόνο ένεση παραμένει ενεργή για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες, μειώνοντας την ανάγκη για συχνές επισκέψεις στο νοσοκομείο.

Μελλοντικές προοπτικές και επόμενα βήματα

Πριν από τις δοκιμές σε ανθρώπους, η θεραπεία δοκιμάστηκε σε ένα ευρύ φάσμα ρεαλιστικών συνθηκών: σε μεγάλα ζώα, σε ηλικιωμένα ποντίκια, σε μοντέλα αθηροσκλήρωσης και σε ποντίκια με διαβήτη τύπου 2.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης την αποτελεσματικότητα της θεραπείας όταν χορηγείται με καθυστέρηση – μία εβδομάδα μετά το έμφραγμα, όταν η βλάβη έχει ήδη εγκατασταθεί. Η θεραπεία παρέμεινε αποτελεσματική σε όλες τις περιπτώσεις.

Αυτό ενισχύει την ελπίδα ότι μπορεί να λειτουργήσει ακόμη και σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία αρκετό καιρό μετά το επεισόδιο.

Πέρα από την καρδιά, η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε άλλες παθήσεις, όπως: νεφρική νόσος, υπέρταση και προεκλαμψία.

Η βασική ιδέα είναι ότι η κυτταρική βλάβη δεν αφορά μόνο την καρδιά αλλά πολλαπλά όργανα· συνεπώς, αν αποδειχθεί ότι η μέθοδος μπορεί να αναγεννήσει καρδιακά κύτταρα σε κλινικό επίπεδο, ίσως επεκταθεί και αλλού.

Τα επόμενα βήματα περιλαμβάνουν την παραγωγή της θεραπείας και την έναρξη κλινικής δοκιμής φάσης 1 για την αξιολόγηση της ασφάλειας.

Όπως τονίζουν οι ερευνητές, το πλεονέκτημα είναι ότι μπορούν να συνδυάσουν παραγωγή και κλινική εφαρμογή στον ίδιο οργανισμό, επιταχύνοντας τη μετάβαση από το εργαστήριο στον ασθενή.

Πηγή: scitechdaily.com