Ακμή: Πολυπαραγοντική η αιτιολογία και η παθογένεια που την προκαλεί

Η ακμή με την επιστημονική ονομασία (acne vulgaris ), μαζί με τις σημαντικότερες άλλες κατηγορίες ακμής όπως (acne conglobata και acne rosaceae), αποτελεί την συνηθέστερη δερματική νόσο στο ανθρώπινο είδος. Η ακμή προσβάλλει κυρίως την τριχοσμηγματογόνο μονάδα και συναντάται σχεδόν σε όλες τις ηλικίες του ανθρωπίνου φάσματος ζωής. Παρουσιάζεται με τη μορφή διαφορετικών νόσων και κλινικών μορφών.

Η αιτιολογία και η παθογένεια της ακμής είναι πολυπαραγοντική. Ο τρόπος που η ακμή δημιουργείται και αναπτύσσεται στο δέρμα του ανθρώπου αποτελεί αντικείμενο μελέτης ετών όπως ανευρίσκεται στη διεθνή βιβλιογραφία. Το κεντρικό σημείο ερευνών αποτελεί, εδώ και αρκετές δεκαετίες το μοντέλο υπερανάπτυξης του σμηγματογόνου αδένα ως αποτέλεσμα της δράσης των ανδρογόνων ορμονών που οδηγεί στη δημιουργία φαγεσώρων και από εκεί στη δημιουργία βλαβών φλεγμονής, όπως οι βλατίδες, οι φλύκταινες και μετέπειτα οι κύστες και οι όζοι. Η συμβολή των ανδρογόνων ορμονών των επινεφριδίων (DHEAκαι DHEAS), καθώς και των ορμονών των γενετησίων οργάνων, στην αύξηση της παραγωγής του σμήγματος και στην μετέπειτα ενορχήστρωση της παθογένειας της ακμής είναι αναμφισβήτητη. Το βασικό σημείο στο οποίο τα ανδρογόνα ασκούν τη δράση τους στο σμηγματογόνο αδένα είναι στο ένζυμο 5-α αναγωγάση(5-a reductase). Το ένζυμο αυτό, το οποίο βρίθει στο κυτταρόπλασμα και στο κυτταρικό τοίχωμα των κυττάρων του σμηγματογόνου αδένα, μεταβολίζει την τεστοστερόνη, την ανδροστενδιόνη και την διυδροξυεπιανδροστερόνη (DΗΕΑ), σε ένα πιο ισχυρής δράσης ανδρογόνο τη διυδροξυτεστοστερόνη (DHT). Επιπρόσθετα, η 5-αναγωγάση βοηθά στο μεταβολισμό της διυδροξυεπιανδροστερόνης σε τεστοστερόνη, η οποία και μετέπειτα μεταβολίζεται σε DHT.

Eνας ακόμη φυσιολογικός παράγοντας που επί χρόνια εμπλέκεται στην παθογένεια της ακμής είναι και ο μικροβιακός παράγοντας. Το propionbacterium acnes αποτελεί ένα είδος μικροβιακού πληθυσμού, το οποίο και αποτελεί μέλος της φυσιολογικής χλωρίδας του δέρματος. Αυτό, όμως, αποικίζει περισσότερο από άλλα μικρόβια τα ανώτερα στρώματα του τριχοσμηγματογόνου θυλάκου και σε κάποιες περιπτώσεις λαμβάνει ευκαιριακώς δράση παθογόνου μικροοργανισμού.

Η ΜΕΓΑΛΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΤΗΣ ΑΚΜΗΣ

Μεταξύ των ασθενών με ακμή παρατηρείται μια ευρεία διάσταση στη διαφοροποίηση της νοσηρότητας της ακμής, καθώς και πληθώρα κλινικών μορφών που απαντώνται. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στην αιτία της έναρξης της ακμής και στην μετέπειτα παθογένεια της συνοψίζονται ως ακολούθως:

α) Διαταραχή της διαδικασίας κερατινοποίησης

β) Η τεστοστερόνη και τα λοιπά ανδρογόνα

γ) Η αποίκηση των θυλάκων της τριχοσμηγματογόνου μονάδας, από στελέχη όπως της P.Acnes

Oι παράγοντες όμως αυτοί, από μόνοι τους δεν είναι δυνατόν να ενοχοποιηθούν ως τα κύρια αίτια για την αιτιολογία και την παθογένεια της ακμής αφού φυσιολογικοί άνθρωποι που δεν νοσούν από την ακμή μπορεί να παρουσιάσουν έναν η περισσότερους από αυτούς ή ακόμη και όλους. Η διαφοροποίηση ανάμεσα στους υγιείς ανθρώπους και σε αυτούς που πάσχουν από την ακμή μπορεί να έγκειται στην υπερευαισθησία του δέρματος στα αντιγόνα των στελεχών του P.Acnes που αποικίζουν το δέρμα. Η επιβραδυνόμενη αντίδραση υπερευαισθησίας μπορεί να εξηγήσει και την διαφοροποίηση των κλινικών συμπτωμάτων που απαντάται σε ασθενείς με ακμή. Δηλαδή, ένας ασθενής που πάσχει από δριμεία ακμή έχει μεγαλύτερη αντίδραση υπερευαισθησίας, συγκριτικά με έναν άλλον ασθενή που εμφανίζει λιγότερα συμπτώματα φλεγμονής.

Στην πραγματικότητα, αυτό που συμβαίνει μεταξύ των ασθενών που πάσχουν από κάποια μορφή ακμής, και των υγιών ανθρώπων, είναι συνέπεια μιας μεγαλύτερης αντίδρασης υπερευαισθησίας, έναντι των αντιγόνων του P.Acnes, με όλα τα επακόλουθα της ισχυρής ανοσολογικής αντίδρασης στο δέρμα.

Μελέτες αναφέρουν, ότι, ο μηχανισμός παθογένειας που αναπτύσσεται περιλαμβάνει και την αλυσιδωτή αντίδραση του συμπληρώματος (Complement fixation).

Οι ασθενείς που πάσχουν από βαριά κυστικής και οζώδους μορφής ακμή παρουσιάζουν σημαντική αύξηση του αριθμού των αντισωμάτων έναντι των αντιγόνων του P.Acnes. Επίσης, σημειώνεται ότι υπάρχει αναλογική σχέση, με την αύξηση του αριθμού των αντισωμάτων αυτών και τη νοσηρότητα της ακμής. . Τα επίπεδα των αντισωμάτων έναντι άλλων μικροβίων που αποικίζουν το δέρμα, όπως του Staphylococcus Epidermidis, καθώς και κάποιων άλλων ειδών, όπως τα Propionbacteria, δεν παρουσιάζουν τέτοιου είδους αύξηση

Στους ασθενείς με ακμή με τη μεγαλύτερη νοσηρότητα παρουσιάζεται επίσης και μεγαλύτερη αύξηση στα αντισώματα έναντι των αντιγόνων των υδατανθράκων του κυτταρικού τοιχώματος των στελεχών του P.Acnes, όμως δεν παρουσιάζουν αντισώματα εναντίον μυριάδων άλλων αντιγόνων-ουσιών που εκκρίνονται από τα στελέχη του P.Acnes. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών IgG κυριαρχούν στον οργανισμό των ασθενών που έχουν κυστική ακμή, ενώ τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών IgM, που υποδεικνύουν ύπαρξη χρόνιας λοίμωξης, είναι υψηλότερα στους ασθενείς που παρουσιάζουν μειωμένα συμπτώματα φλεγμονής. Το γεγονός αυτό, οδηγεί στο συμπέρασμα ,ότι, ασθενείς με τη μεγαλύτερη νοσηρότητα παρουσιάζουν μια πιο ειδική αντίδραση ανοσίας από τους υπολοίπους ασθενείς με μειωμένη νοσηρότητα.

ΔΕΡΜΑ: ΕΝΑ ΟΡΓΑΝΟ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

Το γεγονός ότι το δέρμα αποτελεί ένα σημείο μεταβολισμού των ανδρογόνων ορμονών, το καθιστούν ένα όργανο μείζονος ενδοκρινολογικής σημασίας. Μεταξύ άλλων, η 17-β-HSD (17-β-υδροξυστεροιδής διυδρογενάση), έχει πέντε ισομερείς στερεοχημικές δομές. Οι δομές 1,3,5, υποστηρίζουν τη σύνθεση των πιο ισχυρών στη δράση ανδρογόνων ορμονών, ενώ οι δομές 2 και 4 συντελούν σε μια οξειδωτική δράση, η οποία απενεργοποιεί τις συγκεκριμένες ορμόνες. Τα κύτταρα του σμηγματογόνου αδένα έχουν τα απαραίτητα γονίδια που κωδικοποιούν την έκφραση των 1-5 ισομερών δομών του ενζύμου 17-β-HSD. Η εμφάνιση της ισομερούς δομής 2 είναι εμφανέστερη των άλλων στο τριχοσμηματογόνο θύλακο, αλλά συγκεκριμένα στα κύτταρα του σμηγματογόνου αδένα που βρίσκονται στο πρόσωπο του ανθρώπου η εμφάνιση της ισομερούς δομής 3 είναι επικρατέστερη, υποδηλώνοντας, έτσι, και το λόγο που η ακμή γίνεται εμφανής συνηθέστερα στο πρόσωπο των ανθρώπων. Επίσης, τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν, ότι τα κύτταρα του σμηγματογόνου αδένα έχουν τα απαραίτητα ένζυμα για την ενεργοποίηση ή την απενεργοποίηση δραστικών ανδρογόνων στα δέρμα.

Ο αυτόνομος βιοχημικός μεταβολισμός των ανδρογόνων δίνει τη δυνατότητα στο δέρμα να δρα σύμφωνα με τις παρούσες ανάγκες του, καθιστώντας, έτσι, το δέρμα, ως ένα αυτόνομο ενδοκρινολογικό όργανο.

Ένα επιπλέον βιοχημικό εύρημα έρχεται ακόμη να προστεθεί και αυτό είναι ότι το δέρμα αποτελεί θέση του υποδοχέα των ανδρογόνων (androgen receptorAR), με την παρουσία του οποίου, η εμφάνιση είναι εντονότερη σε ασθενείς με κοινή ακμή.

Αποδεικνύεται επίσης, ότι οι ασθενείς που πάσχουν από κοινή ακμή, παράγουν περίσσεια ποσότητα τεστοστερόνης και DHT σε τοπικό επίπεδο, σε σχέση με φυσιολογικούς ανθρώπους που δεν υποφέρουν από κοινή ακμή.

Η δράση των ισχυρών ανδρογόνων ουσιών στη διαφοροποίηση των κυττάρων του σμηγματογόνου αδένα γίνεται κατόπιν παρουσίας ειδικών υποδοχέων των: peroxisome activating receptor ligands, οι οποίοι και καταλύουν αντιδράσεις στην συμπεριφορά των κυττάρων του σμηγματογόνου αδένα.

ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΦΥΣΗ ΤΗΣ ΑΚΜΗΣ

Αρκετά αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα η σκλήρυνση κατά πλάκας, αλλά και τα αυτοάνοσα νοσήματα του δέρματος, όπως η ψωρίαση, η αλοπεκία (alopekia areata), και η ακμή έχουν παρεμφερή αποτελέσματα με κοινά θεραπευτικά σχήματα. Τα αυτοφλεγμονώδη σύνδρομα είναι μια καινούργια κατηγορία δυσλειτουργιών του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία σημειώνουν χαμηλούς τίτλους αυτοαντιδρώμενων αντισωμάτων, καθώς και χαμηλούς αριθμούς πληθυσμών Τ-λεμφοκυττάρων που παρατηρούνται στις κλασσικές αυτοάνοσες νόσους. Οι νόσοι αυτοί κληρονομούνται σύμφωνα με τους νόμους του Mendel ( μπορούν να εμφανισθούν τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά ή οι συγκεκριμένοι νόσοι μέσα στο χρονικό διάστημα των επτά γενεών), και τα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτείνες που ενοχοποιούνται για τις νόσους αυτές έχουν σημαντικό ρόλο στην όλη ενορχήστρωση της έμφυτης ανοσίας. Οι πρωτείνες αυτές η πυρίνη και η κρυοπυρίνη που ενοχοποιούνται και για την έναρξη του μεσογειακού πυρετού, μαζί με τις κρυοπυρηνοπάθειες, δρούν στη ρύθμιση της ιντερλευκίνης1-β και επηρεάζουν τη δραστικότητα του μεταγραφικού παράγοντα NF-Kβ και του NOD-2. Μια πρωτεινη η PSTP1P1 βρίσκεται σε μεταλλαγμένη μορφή τόσο στο πυόδερμα όσο και στην acne conglobata (κυστική μορφή ακμής). Η πρωτείνη αυτή αλληλεπιδρά τόσο με την πυρίνη όσο και με την κινάση της τυροσίνης (tyrosine kinase), στη ρύθμιση της έμφυτης και της επίκτητης ανοσίας. Γενετικές μελέτες που επικεντρώνονται στην ανεύρεση πρωτεινών που εμπλέκονται στην αυτοανοσία από τις βλάβες της ακμής έδειξε, ότι τα γονίδια που ρυθμίζουν την εμφάνιση των μεταλλαγμένων πρωτεινών, της ιντερλευκίνης IL-8 και των Grannzyme B και Defensin 4 υπερεκφράζονται στις βλάβες αυτές.

Προγενέστερες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει τα αντιγόνα του κυτταρικού τοιχώματος του P.Acnes, ότι προκαλούν μια αντίδραση υπερευαισθησίας στο δέρμα. Μια πιθανή εξήγηση του μεγάλου αριθμού των κλινικών μορφών που συναντώνται στην κοινή ακμή αποδίδεται στη διαφορετική αντίδραση του δέρματος στα αντιγόνα αυτά. Αυτά τα αποτελέσματα ενισχύονται και από άλλες μελέτες, οι οποίες ενοχοποιούν τα αντιγόνα του τοιχώματος του P.Acnes. Στις μελέτες αυτές, βρέθηκε ότι, η in vitro ενεργοποίηση του συμπληρώματος με υλικό από τις βλάβες ακμής ενεργοποιείται από αντισώματα έναντι αντιγόνων του P.Acnes και ότι η ενεργοποίηση αυτή έπαυε όταν τα αντισώματα αφαιρούνταν.

Επιπρόσθετα, τα στελέχη του P.Acnes, ενεργοποιούν περισσότερο το συμπλήρωμα όταν συνυπάρχουν με αντισώματα anti-P.Acnes, δημιουργώντας περισσότερo C5,(συμπλήρωμα :complement), το οποίο προσελκύει περισσότερα ουδετερόφιλα στο δέρμα των ασθενών δια της χημειόταξης. Τα αντισώματα έναντι των στελεχών του P.Acnes, είναι επίσης απαραίτητα για την απελευθέρωση της υδρολάσης των λυσοσωμάτων από το λυσόσωμα.

Τα αποτελέσματα αυτά, υποδεικνύουν τη παρουσία αντισωμάτων έναντι του P.Acnes, κι έτσι τα στελέχη του P.Acnes, αποτελούν ένα ισχυρό και επικίνδυνο ερέθισμα για την πρόκληση των αντιδράσεων της φλεγμονής.

Ένα από τα ισχυρότερα εμπλεκόμενα μόρια που συσχετίζεται με τη βαριά κυστική μορφή (acne conglobata), είναι η ιντερλευκίνη-8 (IL-8), χημειοτακτικά, που προσελκύει περισσότερα ουδετερόφιλα και προκαλεί την προσκόλληση των ουδετερόφιλων αυτών, στα κύτταρα του ενδοθηλίου των αγγείων, βοηθώντας έτσι τη μετανάστευσή τους σε μσκρινότερα τμήματα του ιστού.

Μελέτες στο παρελθόν, έχουν υποδείξει, τη σημασία των ελεύθερων ριζών του οξυγόνου, ως σημαντικούς ενδιάμεσους παράγοντες στη δημιουργία της φλεγμονής στην ακμή. Μελέτες που εστίασαν στη τοπική θεραπευτική δράση των αλογονο-αμινών της πουρίνης στο δέρμα (αμινοξύ που δεν κατασκευάζει ο ανθρώπινος οργανισμός), δείχνουν, ότι μειώνοντας το ποσοστό των ελευθέρων ριζών του οξυγόνου, μειώνεται και η φλεγμονή, που μπορεί να είναι παρούσα στην εκάστοτε κλινική μορφή της ακμής.

Τα κυριότερα σημεία στη διαταραχή της ανοσολογίας που απαντάται στην ακμή μπορούν να συγκλίνουν στο συμπέρασμα, ότι σε ένα γενετικά προδιατεθειμένο ασθενή η παρουσία των αντιγόνων των μικροβίων, όπως το P.Acnes, αλλά και άλλων, όπως τα στελέχη του Staphylococcus Epidermidis, μπορούν να οδηγήσουν στην αυξημένη παθογένεια της ακμής

Μελέτες γενετικής που εστίασαν στον πολυμορφισμό της πρωτείνης Cytochrome P450, είναι μια οικογένεια ενζύμων από υπεργονίδια που συσχετίζονται με το μεταβολισμό της βιταμίνης Α, αλλά και άλλων μεταβολιτών, δείχνουν ότι ειδικά οι μεταλλάξεις του γονιδίου CYP11, που κωδικοποιεί την πρωτείνη Cytochrome P450 1A, έχει στοιχεία που υπερεκφράζονται στους ασθενείς πάσχοντες από την κοινή ακμή.. Αυτό το γεγονός από μόνο του μπορεί να οδηγήσει σε ελαττωματικό μεταβολισμό και παραγωγή των απαραίτητων ποσοστών ρετινοειδών στο δέρμα των πασχόντων από κοινή ακμή.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΚΜΗ ΚΑΙ Η ΣΧΕΣΗ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ TLR

Νεότερα δεδομένα αναφέρουν, ότι, οι υποδοχείς TLR2 και TLR4 εκφράζονται στην κυτταρική μεμβράνη κυττάρων των στοιβάδων, του δέρματος με τα κύτταρα που παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη εμφάνιση να είναι τα κερατινοκύτταρα. Η εμφάνιση των υποδοχέων αυτών έχει βρεθεί να είναι αυξημένη στους ασθενείς που πάσχουν από ακμή σε σχέση με τους υγιείς ανθρώπους. Η εμφάνιση των υποδοχέων TLR2 είναι ιδιαίτερα αυξημένη σε βιοψίες ασθενών με ακμή, και η αύξηση αυτή σημειώνεται περισσότερο σε περιοχές του ιστού του δέρματος γύρω από τον θύλακο. Η αύξηση της εμφάνισης αυτής σημειώνεται με την πάροδο του χρόνου της εγκαθίδρυσης της ακμής.. Επίσης, έχει αποδειχθεί, ότι υπάρχει αναλογία με τη νοσηρότητα της νόσου της ακμής και την εμφάνιση των υποδοχέων, η οποία είναι αυξημένη όταν αυξάνεται και η νοσηρότητα. Η σχέση μεταξύ των υποδοχέων και των TLR2 και των στελεχών του P.Acnes έχει επίσης διερευνηθεί. Τα μονοκύτταρα που εκφράζουν περισσότερο τον υποδοχέα TLR2 είναι αυτά που ενεργοποιούνται από τον P.Acnes.

Οι στερεοχημικές δομές των υποδοχέων TLR2 ΚΑΙ TLR4 παρουσιάζουν κάποιους ιδιαίτερους πολυμορφισμούς. Οι πολυμορφισμοί αυτοί που ονομάζονται: Single Nucleotide Polymorphisms (SNP”S), που οδηγούν στην αντικατάσταση ενός αμινοξέος Arg753 Gin, για τον υποδοχέα TLR2 αι Asp299Gly και Τhr399lle για τον υποδοχέα TLR4, μπορεί να οδηγούν και στη διαφορετική συμπεριφορά ανοσίας ανάμεσα σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών, και τέλος να οδηγούν και στη διαφοροποίηση των κλινικών συμπτωμάτων που σημειώνεται στους ασθενείς διαφόρων κατηγοριών ακμής. Συνοψίζοντας κανείς τα παρατεθέντα ανωτέρω στοιχεία, και τις νεότερες γενετικές μελέτες, οδηγείται στο συμπέρασμα ΄ότι η ακμή είναι αυτοανοσιακής μορφής και σαν τέτοια πρέπει να αντιμετωπίζεται.